在醫藥科研領域，天然產物及其衍生物一直是備受矚目的焦點，它們為新藥研發提供了豐富的靈感與物質基礎。今天，普思生物特別為大家帶來一場深度解讀，聚焦于發表在《Natural Product Reports》上的文章——《Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals》。這篇文章將帶我們一同探索天然產物衍化合物在臨床試驗與藥物審批方面的最新進展與前沿動態。

一、引言

天然產物（NPs）是藥物研發的傳統基石，從古代草藥到嗎啡、奎寧等經典藥物，應用貫穿醫學發展史，20 世紀中葉迎來抗生素研發 “黃金時代”。但 20 世紀后期，合成化學、分子生物學技術興起及生物制劑崛起，使其核心地位有所下降，但依然是多元研發手段之一。本文基于 2014 年 1 月至 2025 年 6 月全球藥物審批數據及截至 2024 年底的臨床試驗信息，系統分析天然產物衍生（NP-D）藥物的發展態勢。文中明確天然產物為海洋、陸地植物、微生物等來源的純小分子化合物（萜類、聚酮類等），排除初級代謝或營養功能分子；相關化合物分為 NP（天然產物）、NP-D（天然產物衍生）、NP-ADC（NP-抗體偶聯藥） 三類，制造方式含天然分離、半合成、全合成。

二、全球獲批的天然產物相關藥物

（一）總體概況

2014-2025 年 6 月，全球共批準 58 種天然產物相關藥物，包括 45 種 NP/NP-D 新化學實體（NCEs）和 13 種 NP-ADCs。在 2014-2024 年全球獲批的 579 種新藥（388 種 NCEs、191 種新生物實體 NBEs）中，天然產物相關藥物占 9.7%（56 種），其中 NCEs 占 7.6%（44 種），NBEs 中 NP-ADCs 占 6.3%（12 種）。這些藥物年批準量波動于 0-8 種，年均 5 種，雖非研發主流，但產出穩定。值得關注的是，中國、印度等國的中小制藥企業在天然產物衍生藥物首次批準中的占比持續提升，成為核心推動力。

（二）按治療領域分類

· 抗感染藥物：15 種獲批，含 11 種抗菌藥、2 種抗真菌藥、1 種抗病毒藥和 1 種抗寄生蟲藥。抗菌藥覆蓋四環素類、糖肽類等經典類別，中國獲批卡利霉素；抗真菌藥有首個 “fungerp” 類伊布拉芬凈等；抗病毒藥斑蝥素源自中藥，抗寄生蟲藥莫昔克丁由獸用藥物重開發。

· 神經系統疾病藥物：包括術后鎮痛藥、精神疾病復方制劑等，2024 年獲批的 xanomeline - 曲司氯銨復方制劑源自檳榔堿，經結構優化與復方設計降低不良反應，獲批用于精神分裂癥。

· 心血管與代謝疾病藥物：14 種獲批，11 種為 “格列凈類” 根皮苷衍生物，用于 2 型糖尿病；另有米加司他（法布里病）、沃拉帕沙（血栓性心血管事件）、鐵麥芽酚（缺鐵性貧血）等。

· 免疫、炎癥及相關疾病藥物：涵蓋阿片類便秘治療藥、多發性硬化癥治療藥等，首創藥物他匹莫德（銀屑病）、奧馬韋洛酮（弗里德賴希共濟失調）彰顯罕見病治療價值。

· 抗癌藥物：含米哚妥林等首創藥物，異補骨脂素源自中藥獲批用于肝癌；NP-ADCs 表現突出，2014-2024 年獲批 12 種，彈頭多來自天然產物，通過靶向遞送提升療效、降低毒性。

三、臨床試驗階段的核心化合物

截至 2024 年底，125 種獨特 NP/NP-D 化合物處于臨床試驗或注冊階段（合計 129 項試驗），覆蓋五大領域，腫瘤學（27.1%）和神經系統疾病（25.6%）占比最高。

·感染性疾病：抗菌藥結構與機制多樣，那非霉素已在印度獲批，培西加南提交中國新藥申請，新型作用機制化合物（如 Zaloganan、EBC-1013）受關注；抗寄生蟲、抗病毒、抗真菌藥物均有候選化合物推進，Sabizabulin 在 COVID-19 相關 ARDS 試驗中死亡率降低 24.9%。

·神經系統疾病：致幻劑 / 迷幻劑研發復蘇，裸蓋菇素、LSD 衍生物等推進難治性抑郁癥、PTSD 等適應癥試驗；其他領域有疼痛治療藥、神經退行性疾病藥物等，苔蘚抑素 1、Buntanetap 等展現潛力。

· 心血管與代謝疾病：延續經典靶點優化，阿帕他酮、榮格列凈等推進臨床試驗，黃連素熊去氧膽酸鹽、Vutiglabridin 等探索新機制，覆蓋糖尿病、肥胖癥、MASH 等適應癥。

· 免疫、炎癥及相關疾病：基于天然產物抗炎、免疫調節活性優化，Vatiquinone 提交新藥申請，Acoltremon 獲批干眼癥治療，多款化合物推進罕見病、自身免疫病試驗。

· 腫瘤學：植物、微生物與海洋來源化合物豐富，EGCG、plinabulin 等推進實體瘤、血液腫瘤試驗；NP-ADCs 成研發熱點，46 種處于 II 期及以上階段，中國企業研發的 SHR-A1904 等展現潛力。

四、新藥效團與研發趨勢

（一）新藥效團發現

33 種新藥效團處于臨床試驗階段，覆蓋腫瘤學、神經系統疾病等領域。僅 PharmaMar 公司的 PM534 為過去 15 年新發現并進入臨床試驗的藥效團，其余多為已知骨架結構修飾產物，新藥效團發現面臨挑戰。

（二）核心研發趨勢

· 治療領域集中化：腫瘤學和神經系統疾病成為核心研發方向，占臨床試驗化合物的27.1% 和 25.6%，契合兩大領域未滿足的醫療需求，同時發揮天然產物結構多樣性優勢。

· 作用機制多元化：除傳統的酶抑制、代謝干擾機制外，新增免疫細胞功能調節、生物膜破壞、表觀遺傳調控因子靶向等新型機制，如Vatiquinone 抑制鐵死亡、apabetalone 靶向 BET 蛋白。

· 研發主體轉變：中國、印度等國中小制藥企業成為主力，大型制藥企業參與度下降，與抗感染、罕見病等領域研發投入回報周期長、風險高相關。

· 技術融合創新：半合成和全合成技術解決天然產物供應短缺問題（如苔蘚抑素1 通過全合成實現臨床試驗供應）；ADC 技術與天然產物結合打造精準治療新范式，拓展其在腫瘤治療中的應用。

· 老藥新用與重新開發：部分早期終止研發的化合物通過適應癥拓展或結構優化重返臨床試驗，如sanfetrinem cilexetil 從呼吸道感染轉向結核病治療，體現天然產物研發韌性。

五、結論與展望

天然產物雖非藥物研發核心主導，但仍具持久價值。2014-2025 年，相關藥物獲批穩定，臨床試驗覆蓋多領域，NP-ADCs 崛起、新機制發現及中小藥企參與注入新活力。同時面臨新藥效團發現放緩、大型藥企投入不足、技術門檻高等挑戰。未來需加強天然產物分離與機制研究，結合合成生物學、人工智能等新技術，通過外包合作降低研發風險。天然產物作為結構復雜、機制多樣的分子庫，有望在更多未滿足醫療需求領域實現突破，為人類健康提供新治療選擇。